镰状细胞病是一种极度衰弱的疾病，影响了非洲国家多达 40% 的人口，患者遭受剧烈疼痛、器官损伤和预期寿命缩短。这种疾病是由产生血红蛋白的基因突变引起的，血红蛋白是一种在红细胞中携带氧气的蛋白质，受损的血红蛋白会扭曲红细胞的形状，导致血管阻塞疼痛并可能危及生命。然而，科学家们已经意识到，增加这种蛋白质的健康形式(胎儿血红蛋白，通常只在我们在子宫中产生)的产生，可以为这些患者提供革命性的治疗。

孟菲斯圣裘德儿童研究医院的 Mitchell Weiss 及其同事在他们目前的疾病模型和机制文章中研究了一种有前途的新疗法，该疗法正在 Weiss 实验室开发，并通过编辑基因来开启这种健康的、胎儿血红蛋白存在于成人红细胞中。在老鼠身上测试治疗时，研究人员发现，即使实验室老鼠出现镰状细胞病的症状，胎儿血红蛋白基因和周围的 DNA 也没有正确配置，这使得革命性的干细胞治疗对动物无效甚至有害，并引起对未来研究在这些实验室小鼠中测试基于基因的新疗法的担忧。

在一种新的治疗方法可以在人类身上进行测试之前，科学家们在实验室动物身上进行了测试，因此 Weiss 和他的同事们在两种携带镰状细胞病症状的老鼠身上尝试了他们的新基因治疗：所谓的“伯克利”和“汤斯”老鼠。首先，他们从小鼠身上移除干细胞——骨髓中被编程为红细胞的细胞，并使用基因编辑来修改部分干细胞的 DNA 以开启健康的胎儿血红蛋白基因。然后，科学家们将这些重新编程的干细胞放回小鼠体内，并对动物进行 18 周的监测，以了解治疗对它们的影响。

令人惊讶的是，70% 的伯克利小鼠死于该疗法，并且仅在 3.1% 的小鼠干细胞中激活了愈合胎儿血红蛋白基因的产生。相比之下，实验性治疗激活了 Townes 小鼠 57% 红细胞中的胎儿血红蛋白基因，并且不影响动物的存活。然而，Townes 小鼠红细胞中产生的胎儿血红蛋白水平比在实验室培养的人类细胞中使用这种方法时所见低 7 到 10 倍，并且不足以减少镰状细胞病的临床症状。

Weiss 和他的同事随后想找出为什么这种新疗法在伯克利小鼠身上没有成功，这些小鼠几十年来一直被用来测试镰状细胞病的治疗方法。Weiss 博士说：“我们意识到我们对这些小鼠的基因结构了解得不够多。”因此，研究小组对伯克利小鼠的血红蛋白基因和周围的 DNA 进行了测序，发现小鼠不是只有一个突变的人类基因拷贝，而是有 22 个随机排列的、破碎的突变人类镰状细胞病基因拷贝，并且研究小组希望激活 27 个人类胎儿血红蛋白副本来治愈患有这种疾病的小鼠。当科学家们在伯克利小鼠身上测试基因疗法时，这种复杂的基因构成造成了致命的影响，因为编辑基因的多个拷贝会损坏 DNA。