德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现了一种新型免疫疗法组合，靶向 T 细胞和骨髓抑制细胞中的检查点，成功地重新编程了肿瘤免疫微环境 (TIME)，并显着改善了胰腺癌临床前模型的抗肿瘤反应癌症。

在今天发表在《自然癌症》杂志上的这项研究中，研究人员在小鼠和人类胰腺癌中使用全面的免疫分析来系统地识别免疫治疗耐药机制并研究潜在的治疗靶点。他们发现，中和 TIME 的几种不同免疫抑制机制可显着提高实验室模型的存活率，为这种众所周知的致命和反应迟钝的癌症指明了一种潜在的治疗选择。

“这种三联疗法在我们的模型中产生了前所未有的治愈反应，”通讯作者、癌症生物学教授 Ronald DePinho 医学博士说。“普遍的观点是胰腺癌不受免疫疗法的影响，但这项临床前研究表明它可能容易受到正确的联合疗法的影响。此外，人类胰腺癌标本中存在这些靶标，这增加了这种治疗组合的令人兴奋的可能性有一天可以帮助我们的病人。”

胰腺癌是美国癌症死亡的主要原因之一，部分原因是 80% 的病例被诊断为晚期。胰腺癌也被认为是“非免疫原性”的，这意味着它对常用的抗 PD-1 和抗 CTLA-4 免疫检查点抑制剂没有反应。这部分是由于 TIME 中的免疫抑制条件，但这种抵抗背后的机制尚不完全清楚。

研究人员使用高维免疫分析和单细胞 RNA 测序来研究 TIME 如何受到各种免疫疗法的影响。他们确定了特异性免疫检查点蛋白 41BB 和 LAG，它们在衰竭的 T 细胞中高度表达。

在测试针对这些检查点的抗体时，研究人员观察到，与单独使用抗体或其他抗体治疗相比，使用 41BB 激动剂和 LAG3 拮抗剂联合治疗的模型肿瘤进展较慢，抗肿瘤免疫指标水平较高，存活率显着提高检查点抑制剂。值得注意的是，这些临床前研究忠实地反映了抗 PD1 或抗 CTLA-4 疗法缺乏疗效的人类数据。